بازی Resident Evil 4 مانند بازی اصلی، با دوربین سوم شخص بازی می‌شود اما گرافیک جدید بازی باعث شده است تا گیم پلی بازی، تجربه‌ای نفس‌گیرتر و هیجان‌انگیزتری باشد. کنترل بازی برای سال ۲۰۲۳ بروز شده است تا هدف گیری و استفاده از چاقو بسیار راحت‌تر و روان‌تر باشند.
شما در طول بازی می‌توانید با سلاح گرم خود دشمن را نشانه بگیرید و از خود دفاع کنید اما در نسخه بازسازی شده، می‌توانید هنگام هدف گیری حرکت کنید. برای ذخیره گلوله‌های‌تان می‌توانید به سر یا پای دشمن شلیک کنید و کار او را با یک لگد یا چاقو تمام کنید.
استفاده از چاقو در این بازی بسیار راحت‌تر شده است و اکنون می‌توانید حمله دشمنان خود، حتی اره برقی را نیز با چاقو دفع کنید و فرصتی برای ضدحمله ایجاد کنید. البته استفاده از چاقو باعث تضعیف آن می‌شود و باید همواره نیم نگاهی به دوام چاقوی خود داشته باشید.
مدیریت منابع، یکی از ارکان اصلی بازی‌های ترس و بقا که با بازی Resident Evil به یک استاندارد تبدیل شده بود، در بازی Resident Evil 4 نیز حضور خواهد داشت. لیان یک کیف برای حمل تجهیزاتی مانند سلاح، گلوله، گیاه‌های درمانی و سایر آیتم‌ها خواهد داشت و باید بتوانید آیتم‌های خود را در این فضای کم و محدود، مدیریت کنید.
شما همچنین می‌توانید با ترکیب آیتم‌های مختلف، آیتم‌های جدید و قوی‌تر مانند گلوله و اسپری درمانی بسازید و البته کمی از فضای اشغال شده درون کیف را خالی کنید.
